?這兩天，又一款靶向3CL蛋白酶的新冠口服藥獲批進入臨床。

新冠口服藥作為應對新冠疫情的直接抗病毒藥物，在全球范圍內依然存在迫切的臨床需求。截至2023年2月，全球新冠累計確診感染人數近7.54億，死亡人數達682萬。在WHO最新會議中，新冠大流行仍被認為是構成“國際關注的突發公共衛生事件（PHEIC）”。

值得關注的是，此次進入臨床的新冠口服藥是人工智能制藥公司英矽智能從其自有AI平臺Chemistry42設計的化合物優化而來。英矽智能創始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，它的誕生離不開ChatGPT背后的生成式人工智能算法。

那么，這款由AI設計出來的候選藥物有何特色，Chemistry42人工智能系統有何不同？

最近，隨著ChatGPT霸屏朋友圈，它背后的生成式人工智能（Generative AI）技術也成為眾人關注的新名詞。

從AI藝術創作家Midjourney到敲代碼的好幫手Replit，這股風潮席卷了諸多行業，甚至一路吹到了生命科學以及制藥領域。

2月22日，人工智能制藥公司英矽智能（Insilico Medicine）宣布其新冠小分子藥物ISM3312正式獲批進入臨床。

英矽智能創始人兼CEO Alex Zhavoronkov博士表示，自2016年第一次在生成式人工智能領域發表論文以來，英矽智能一直致力于該領域的研究，ISM3312是英矽智能第二款使用生成式人工智能設計的小分子藥物。

1、AI設計的新冠口服藥獲批進入臨床

眾所周知，當前對新冠病毒有效藥物的研究和開發，主要圍繞阻斷病毒進入細胞、抑制病毒復制以及調節人體免疫系統等策略展開。其中3CL蛋白酶作為冠狀病毒復制所必須的酶，成為新冠藥物開發的熱門靶點。

ISM3312正是一款靶向3CL蛋白酶的小分子抑制劑。相關資料顯示，ISM3312分子結構新穎，以全新的不可逆共價結合機制與靶蛋白結合，具有廣譜的抗冠狀病毒活性、良好的單藥口服生物利用度，以及潛在抗臨床耐藥突變能力等特點。除此之外，它的化學合成也相對簡便，從原料到化合物制備僅需兩步合成。

據相關資料介紹，英矽智能的生成式人工智能平臺，至少在ISM3312的分子結構設計和合成可及性上提供了參考。

事實上，早在2020年初，英矽智能就確定了靶向主蛋白酶的新藥研發策略，同年2月在預印本網站公布了利用Chemistry42平臺設計的第一批100個新型化合物結構，同年4月英矽智能提交了新冠小分子藥相關的專利申請。今年2月，這一全球首款通過AI設計的新冠口服藥獲批進入臨床。

盡管當前3CL蛋白酶新冠藥物百花齊放，但由于ISM3312新穎的結合方式和分子骨架，使其展現出與其他3CL蛋白酶抑制劑不同的作用機制及潛在的差異化優勢。如果未來推進到上市，也有望在同領域的藥物中顯露差異化的優勢，例如抗耐藥性突變，它也是ISM3312的亮點之一。

此前，有研究小組稱，隨著越來越多的人服用Paxlovid，預計耐藥性將會出現，例如某些情況下，新冠患者的核酸檢測呈陰性，然后又呈陽性。ISM3312則具有克服臨床耐藥性的潛力，可能解決目前臨床治療中廣泛使用同一作用機制藥物造成的耐藥性問題。

對于AI是否能做創新藥？此前，知名藥化學家Derek Lowe進行質疑過，但從英矽智能2021年底公開的一篇新冠3CL蛋白酶抑制劑專利來看，ISM3312的分子和同靶點的奈瑪特韋差異較大，這或許是生成式人工智能從頭設計和篩選藥物方面能力的展現。

2、生成式人工智能應用于藥物研發有何優勢？

深度學習是人工智能從1956年開創以來一次重大的技術突破。深度學習中的生成式人工智能始于2014年，誕生于Yoshua Bengio與Ian Goodfellow發表的開創性論文生成式對抗網絡（GAN），這篇論文被引用了超過5.5萬次。

GAN是一類無監督、使用兩個神經網絡對立的學習算法。“生成器”盡可能逼真地生成與輸入數據相似的逼真數據，之后“鑒別器”嘗試區分生成的逼真數據和原始數據。在每次測試后，根據結果生成器會調整其參數以創建更有說服力的數據，直到隨著每次迭代而優化的鑒別器不再能夠區分真假。生成式對抗網絡可以創造出具有原作風格、可信度高的新作品，而不是只是單純的復寫。

英矽智能很早涉足生成式人工智能領域，曾發表過多篇將生成式對抗網絡（GANs）應用于藥化領域設計化合物的論文，如其團隊2016年在Oncotarget發表論文，獲得了GAN提出人Yoshua Bengio的贊許，另一位GAN先驅Ian Goodfellow也表示，他在Open AI工作時就了解英矽智能和Alex，“自2016年起，我就看到Alex率先在制藥領域使用生成式人工智能”。

2020年，英矽智能的Chemistry42人工智能分子生成和設計平臺誕生，它集成了多種前沿算法模型，包括生成自編碼器、生成式對抗網絡、基于流的生成模型、進化算法、語言模型等。

Chemistry42的主要優勢是從頭設計新穎分子并進行排名，持續采用獎勵機制和3D物理結構模塊對生成的分子結構進行評估，并在生成算法輔助下進行多維度評分和優化，涵蓋藥效、代謝穩定性、合成難度等。

從英矽智能在研的管線數量上看，Chemistry42平臺發揮了巨大的作用。自2021年以來，英矽智能有近30項在研項目，其中提名了11款臨床前候選化合物，包括推進到臨床階段的特發性肺纖維化藥物和本次發布的3CL蛋白酶抑制劑新冠口服藥。

3、新冠口服藥ISM3312的下一個挑戰

據了解，此次ISM3312獲批進入臨床，英矽智能將盡快啟動該候選藥物在中國的臨床試驗，以探索其在人體內的耐受性、安全性和藥代動力學特征，以及在不同新冠患者亞群中的藥效和安全性。

英矽智能聯合首席執行官任峰博士在新聞稿中表示，期待通過針對新冠藥物研發的快速通道，加速推進該項目的臨床試驗，盡快為全球患者以及后疫情時代的健康管理提供新的選擇。

獲得臨床批件是對這款AI藥物前半程開發的認可，但正如英矽智能高級副總裁臨床研究負責人Sujata Rao博士所說，對潛在新冠療法仍然需要精心設計的臨床試驗進行科學的評估，進入臨床階段ISM3312即將迎來新的挑戰。

今年1月，先聲藥業的3CL蛋白酶抑制劑獲批，在接受采訪時相關人士曾提到臨床入組是項目遇到的最大的挑戰。

不久的未來，ISM3312也將面對相同的挑戰，我們拭目以待。